2022年5月27日，國家藥品監督管理局發布《藥品生產質量管理規范》臨床試驗用藥品附錄，并將于2022年7月1日起施行。為配合做好該附錄的解讀，核查中心編寫了《藥品生產質量管理規范》臨床試驗用藥品附錄相關問答，經國家藥品監督管理局同意，現予發布。
國家藥品監督管理局
食品藥品審核查驗中心
2022年5月27日
《藥品生產質量管理規范》臨床試驗用藥品附錄相關問答
一、《藥品生產質量管理規范》臨床試驗用藥品附錄起草背景是什么？
臨床試驗用藥品質量影響受試者安全和藥物的臨床試驗結果,其制備應當遵循《藥品生產質量管理規范》的要求。2002年起我國《藥品注冊管理辦法》即有相關規定，這也是國際通行規則。近年來我國藥品研發創新蓬勃發展，針對臨床試驗用藥品制備及其質量管理的特殊性，國家藥監局組織核查中心總結既往有關工作實踐，參考相關國際規則，經廣泛征求各界意見，制定了《藥品生產質量管理規范》臨床試驗用藥品附錄（以下簡稱《附錄》），以進一步加強對臨床試驗用藥品制備的指導和規范。
二、《附錄》適用的范圍是什么？
以在中華人民共和國境內藥品上市注冊為目的的藥物臨床試驗，其臨床試驗用藥品制備應當遵循《附錄》。
《附錄》中“臨床試驗用藥品”沿用《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）中的“試驗用藥品”的概念?！陡戒洝愤m用于試驗藥物、安慰劑的制備，已上市藥品作為對照藥品或試驗藥物時，其更改包裝、標簽也適用本《附錄》。此外，為了滿足設盲需要，添加矯味劑等改變對照藥品等情況也適用本《附錄》。臨床試驗用藥品所用原料藥參照本《附錄》執行。
《附錄》自2022年7月1日起施行。施行之日起在我國獲批開展藥物臨床試驗并開始制備臨床試驗用藥品的，應當遵循本《附錄》。
三、與《藥品生產質量管理規范》正文相比，《附錄》有哪些特殊要求？
臨床試驗用藥品的制備和質量控制，總體上應當遵循《藥品生產質量管理規范》的相關基本原則以及數據可靠性要求，最大限度降低制備環節污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，確保臨床試驗用藥品質量，保障受試者安全?；谂R床試驗用藥品的特殊性，以及其不同研發階段的特點和臨床試驗設計的要求等，在保證受試者安全且不影響臨床試驗質量的前提下，《附錄》對臨床試驗用藥品的制備和質量控制作出了相應的特殊規定，包括原則、質量管理、人員、廠房、設施和設備、物料管理、文件管理、制備管理、質量控制、放行、發運、投訴與召回、收回與銷毀等方面。
四、在廠房設備設施方面，《附錄》的特殊要求主要體現在哪里？
早期臨床試驗用藥品的廠房、設施和設備的確認，可根據臨床試驗不同階段，基于風險評估進行，通常不需要按照商業化生產完成全部的確認工作。臨床試驗用藥品的制備廠房，不一定屬于取得《藥品生產許可證》的藥品生產企業，但應當符合《藥品生產質量管理規范》及相關附錄的基本要求。
臨床試驗用藥品與其它臨床試驗用藥品或已上市藥品等共線生產時，應當根據臨床試驗用藥品的毒性、藥理活性與潛在致敏性等特性，結合品種的適用人群、給藥途徑、受試者的風險等因素，進行可行性評估。共線生產時，可采取階段性生產方式。如果早期臨床試驗階段對試驗藥物毒性、藥理活性等的認識不充分，鼓勵試驗藥物的制備使用專用或獨立的設施、設備。
五、在文件管理方面，《附錄》的特殊要求主要體現在哪里？
申請人應當建立臨床試驗用藥品檔案并隨產品開發持續更新。該檔案是臨床試驗用藥品研發、制備、包裝、質量檢驗、批放行、發運等相關活動的一組文件和記錄，《附錄》明確了檔案至少應當包含的內容和保存期限。對臨床試驗用藥品制備的處方工藝和操作規程、質量標準和檢驗規程等文件，不要求一步到位，但應盡可能全面體現已掌握的產品知識，至少涵蓋當前研發階段已知的或潛在的臨床試驗用藥品的關鍵質量屬性和關鍵工藝參數，并且在藥物研發的不同階段進行評估，必要時進行更新。臨床試驗用藥品檔案可以采用原始文件的核證副本，其保存形式可以是紙質的，也可以是電子的。
六、在工藝驗證方面，《附錄》的特殊要求主要體現在哪里？
早期臨床試驗階段，試驗藥物的生產工藝尚不能完全確定的，應當通過必要的監測以保證符合質量要求。確證性臨床試驗階段，其工藝驗證其范圍和程度應當基于風險評估確定，不要求按照常規生產工藝驗證的范圍進行臨床試驗用藥品生產工藝驗證。但是與受試者安全性相關的驗證項目應當按相關技術要求進行驗證，例如，臨床試驗用藥品為無菌藥品的，滅菌工藝或無菌生產工藝的驗證應當遵循現行相關技術要求，確保其無菌保證水平滿足要求。
七、臨床試驗用藥品所用物料和成品的留樣有哪些要求？
參照《藥品生產質量管理規范》第二百二十五條，對臨床試驗用藥品所用原輔料（包括生物制品的關鍵原材料）和直接接觸藥品的包裝材料等物料的留樣，以及成品的留樣進行了規定。
1.物料留樣。物料留樣應當滿足以下要求：
（1）應當建立操作規程，用于臨床試驗用藥品制備的每個批次的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料均應當留樣。
（2）留樣數量應當至少滿足鑒別的需要。申請人還有必要考慮研發和注冊過程中可能進行相關調查等所需的留樣數量。
（3）留樣時間應當不短于相應的臨床試驗用藥品的留樣時間（穩定性較差的原輔料除外）?！陡戒洝费a充說明了“與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已留樣，可不必單獨留樣”的要求。
2.成品留樣?！陡戒洝芬幎颗R床試驗用藥品均應當留樣：
（1）留樣應當包括試驗藥物和安慰劑，留樣的包裝形式應當與臨床試驗用藥品的包裝形式相同，留樣數量一般至少應當能夠確保按照相應質量標準完成兩次全檢，并至少保留一件最小包裝的成品。申請人還有必要考慮研發和注冊過程中可能進行相關調查，以及各類變更對比研究等所需的留樣數量。
（2）已上市對照藥品的留樣數量可基于風險原則確定，留樣數量應當滿足對照藥品可能的質量調查需要，并至少保留一件最小包裝的成品。
（3）臨床試驗用藥品更改包裝的，應當按更改前后的包裝形式分別留樣，每種包裝形式至少保留一件最小包裝的成品。
（4）留樣應當包括已設盲的臨床試驗用藥品，至少應當保存一個完整包裝的試驗藥物、對照藥品（含安慰劑），以備必要時核對產品的信息。
《附錄》對臨床試驗用藥品的留樣期限也作了規定。
八、臨床試驗用藥品變更有效期對標簽有哪些要求？
如需變更有效期，臨床試驗用藥品應當粘貼附加標簽，附加標簽上應當標注新的有效期，同時覆蓋原有的有效期。粘貼附加標簽時不得覆蓋原批號或藥物編碼。粘貼附加標簽操作應當按照申請人批準的操作規程進行，操作人員須經培訓并批準，操作現場需有人員復核確認。粘貼附加標簽應當在臨床試驗相關文件或批記錄中正確記錄并確?？勺匪?。申請人應當對附加標簽操作的臨床試驗用藥品進行質量審核。
經申請人評估后，可在開展臨床試驗的機構進行粘貼變更有效期的附加標簽操作。
九、《附錄》中“放行責任人”的資質如何理解？
申請人應當配備放行責任人，負責臨床試驗用藥品的放行。其資質要求具有至少五年從事藥品研發或藥品生產質量管理工作的實踐經驗，其中至少有一年的藥品質量管理經驗。 “五年”實踐經驗是藥品研發和藥品生產質量管理工作實踐經驗的總和，如“五年”均為生產質量管理工作也滿足《附錄》的要求。“一年的藥品質量管理經驗”是指在藥品生產領域從事藥品質量管理的經驗。
十、已上市藥品或已開展確證臨床試驗的品種，因增加新適應癥而開展早期臨床試驗，是否可參照《附錄》進行試驗藥物的制備？
已上市藥品增加適應癥開展臨床試驗的，如不變更其劑型和處方工藝，不同于未上市品種，不得降低對藥品生產質量控制的要求，其生產質量控制需按照已上市藥品執行《藥品生產質量管理規范》要求；同理，已進行確證臨床試驗的試驗藥物，也不應因開展新的早期臨床試驗而降低對藥物生產質量控制的要求。
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